Urodził się 25 maja 1887 r. w Pietrelcinie, wiosce położonej kilka kilometrów od Benevento w Kampanii. Jego ojciec, Grazio Forgione, pracował na roli i z tego utrzymywal rodzinę. Matka, Giuseppa De Nunzio była kobietą bardzo pobożną. Ojciec Pio został ochrzczony w kościele Matki Boskiej Anielskiej, położonym w górnej części Pietrelciny, zwanej „Zamkiem”. Na chrzcie otrzymał imię Franciszek. Był piątym z ośmiorga dzieci, biorąc pod uwagę także dwoje zmarłych w wieku niemowlęcym i jedno poronienie. Od wczesnych lat pomagał rodzinie w ciężkiej pracy na roli, a przede wszystkim przy wypasie owiec. Kiedy poczuł powołanie do życia zakonnego we wspólnocie ojców kapucynów, jego ojciec z radością podjął się pokrycia kosztów studiów i wyemigrował w tym celu do Ameryki.
W wieku piętnastu lat, Franciszek został przyjęty do nowicjatu w Morcone, gdzie 22 stycznia 1903 r. przywdział habit świętego Franciszka, przyjmując imię brat Pio.
22 stycznia 1904 r., ukończywszy rok nowicjatu, złożył śluby proste i rozpoczął studia przygotowujące do kapłaństwa, które odbywały się w różnych klasztorach prowincji zakonnej.
27 stycznia 1907 r. złożył śluby wieczyste, wiążąc się w ten sposób silniej z zakonem.Słabe zdrowie zmuszało go jednak do przeplatania życia zakonnego okresami rekonwalescencji, spędzanymi w rodzinnej wiosce. Silną wolą Ojciec Pio przezwyciężył jednak wszystkie problemy zdrowotne i 10 sierpnia 1910 r. otrzymał święcenia kapłańskie w katedrze w Benevento.
W listopadzie 1915 r. przerwało okres pobytu Ojca Pio w Pietrelcinie i został wezwany do odbycia służby wojskowej .
W marcu 1918 r. zwolniono brata Pio z wojska z powodu obustronnego odoskrzelowego zapalenia płuc. Latem tego samego roku wrócił do San Giovanni Rotondo, by nigdy już stamtąd nie wyjechać.
20 września 1918 r. obdarzony został zjawiskiem nadzwyczajnym – stygmatami. Pojawiły się one już wcześniej, w roku 1910, w Piana Romana w okolicy Pietrelciny,jednak dzięki jego modlitwom pozostały niewidoczne. Teraz ukazały się znowu, tym razem już na stale, wywołując rozgłos.
Wieść o świętości zakonnika rozeszła się po całym świecie.
Ojciec Pio z pokorą, wytrwałością i posłuszeństwem spełniał swe obowiązki duszpasterskie, zwłaszcza sprawowania Mszy św. oraz spowiadania wiernych. Spowiedzi stały się tak liczne, że zmusiły Ojca Pio do prowadzenia wyjątkowo męczącego trybu życia.
W ciągu kolejnych pięćdziesięciu lat w życiu Ojca Pio nie nastąpiły właściwie żadne zmiany: Msza św., spowiedź, spotkania z wiernymi potrzebującymi jego kierownictwa duchowego. Odwiedzały go w klasztorze znane osobistości: całe rodziny królewskie, mężowie stanu, wysocy dostojnicy kościelni, ludzie kultury i sztuki. Przybywały do niego tysiące ludzi wszelkich ras; wszystkim udzielał zdecydowanych wskazań dotyczących życia duchowego, ucząc napomnieniem i przykładem, że podstawą życia musi być modlitwa.
9 stycznia 1940 r. oznajmił o swoim wielkim projekcie, którego celem miała być pomoc cierpiącym. Przy realizacji tego projektu korzystał z pomocy swoich duchowych synów. Zbudowany ze skromnych, szczerych i spontanicznych darów, ofiarowanych przez wiernych ze wszystkich kontynentów, Dom Ulgi w Cierpieniu otworzył swe podwoje dla chorych w dniu 15 maja 1956 r., szybko zyskując życzliwość ludności, a szczególnie mieszkańców Apulii.
W 1959 r. Ojciec Pio ciężko chorował przez cztery miesiące. Po wyzdrowieniu rozpoczął na nowo życie modlitwy i kierownictwa duchowego. Korzyści płynące z jego przykładu – z jego poświęcenia na rzecz dusz ludzkich – były wprost niezliczone. Imponująca jest liczba osób, które zawdzięczają Ojcu Pio duchową przemianę.
Zmarł 23 września 1968 r. w wieku 81 lat, podczas wykonywania swoich codziennych obowiązków. Jego nauka pozostaje jednak żywa.
Od 1973 r. gromadzone były dokumenty przygotowujące proces beatyfikacyjny. Sam proces beatyfikacyjny rozpoczął się 20 marca 1983 r.
Dnia 2 maja 1999 roku papież Jan Paweł II wobec zgromadzonych w Rzymie na Placu św. Piotra, na Placu na Lateranie i w samym San Giovanni Rotondo ogłosił O.Pio błogosławionym.
16 czerwca 2002 odbyła się w Watykanie kanonizacja Ojca Pio, który został zaliczony w poczet świętych.
